Вотриент таб 400 мг 60 шт

Состав и описание

Активное вещество:
1 таблетка содержит: пазопаниба гидрохлорид 433,4 мг (в пересчете на пазопаниб 400 мг)

Вспомогательные вещества:
Карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат, повидон К 30, целлюлоза микрокристаллическая;
Пленочная оболочка - Опадрай® розовый YS-1-14762-A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол-400, полисорбат 80, краситель железа оксид красный), Опадрай® белый YS-1- 7706-G (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол-400, полисорбат 80).

Описание:
Капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета. Одна сторона гладкая, на другой стороне таблетки имеется гравировка «GS UHL».

Форма выпуска:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг и 400 мг. 60 таблеток во флакон из ПЭ высокой плотности, укупоренный крышкой из полипропилена с защитой от вскрытия детьми и пленкой из полиэтилена, покрытой фольгой. Флакон с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к пазопанибу или любому другому компоненту препарата;
Нарушение функции печени тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных);
Нарушение функции почек тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных);
Одновременное применение с другими противоопухолевыми препаратами;
Беременность и период кормления грудью;
Детский возраст (в связи с недостаточностью данных).

С осторожностью:
Применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести; заболеваниями желудочно-кишечного тракта; заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические средства и препараты, удлиняющие интервал QT); цереброваскулярными заболеваниями; артериальным тромбозом; нарушениями функции щитовидной железы; у пациентов с повышенным риском развития кровотечений, а также у пациентов, несущих аллель HLA-B*57:01 (см. раздел «Особые указания»).

Дозировка

400 мг

Показания к применению

Лечение распространенного почечно-клеточного рака (ПКР).

Лечение распространенной саркомы мягких тканей (СМТ) (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Индукторы или ингибиторы системы цитохрома P450 (изофермента СУР3А4):
На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изофермента CYP3A4, с незначительным участием изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

Ингибиторы изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP:
Пазопаниб является субстратом для изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP. Одновременное применение пазопаниба (400 мг один раз в сутки) с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-gp, кетоконазолом, (400 мг один раз в сутки) последовательно в течение 5 дней приводило к повышению средних значений AUC(o - 24) и Cmax пазопаниба на 66 % и 45 % соответственно, по сравнению с применением пазопаниба без сопутствующих препаратов (400 мг один раз в сутки в течение 7 дней). При повышении дозы в диапазоне от 50 мг до 2000 мг величины Cmax и AUC пазопаниба возрастали в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Таким образом, у большинства пациентов после снижения дозы пазопаниба до 400 мг один раз в сутки в присутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 системная экспозиция пазопаниба соответствовала таковой при применении пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки без одновременного применения сопутствующих препаратов. Однако у некоторых пациентов величина системной экспозиции пазопаниба может увеличиться по сравнению с таковой при отдельном его применении в дозе 800 мг. Одновременное применение пазопаниба с другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. При приеме препарата с грейпфрутовым соком также может отмечаться увеличение концентрации пазопаниба. Применение 1500 мг лапатиниба, субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP, одновременно с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению средних величин AUC(0-24) и ^ах последнего примерно на 50-60 % по сравнению с отдельным применением пазопаниба в дозе 800 мг. Одновременное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатиниб) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в центральной нервной системе (ЦНС). Следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами P-gp или BCRP, либо применять альтернативные препараты, не обладающие указанным действием, или оказывающие минимальное ингибирующее действие на P-gp или BCRP. Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофермента CYP3A4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг в сутки на весь период применения одновременной терапии (см. раздел «Особые указания»). В случае развития нежелательных явлений, связанных с лекарственными препаратами, может рассматриваться возможность дальнейшего снижения дозы.

Индукторы изофермента CYP3A4:
Индукторы изофермента CYP3A4, например, рифампицин, могут уменьшать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в ЦНС. Рекомендуется применение альтернативных препаратов, не обладающих указанным действием или имеющих минимальную ингибирующую активность в отношении изофермента CYP3A4.

Влияние пазопаниба на субстраты системы цитохрома Р450:
В исследованиях in vitro было показано, что пазопаниб ингибирует изоферменты цитохрома 1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где препарат применялся в дозе 800 мг один раз в сутки показано, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат изофермента СYP1А2), варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями. Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и Сmах мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) примерно на 30 % и повышению на 33-64 % соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат изофермента CYP2D6). Одновременное применение 800 мг пазопаниба один раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м2 (субстрат изоферментов CYP3A4 и CYP2C8) один раз в неделю приводило, в среднем, к повышению AUC и Сmах паклитаксела на 26 % и 31 % соответственно. Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2C8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.

Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки:
Исследования in vitro показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и OATP1B1 с IC50 1,2 мкМ и 0,79 мкМ соответственно. Пазопаниб может повышать концентрации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и OATP1B1.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина:
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ (27% против 14%). Если у пациента, принимающего симвастатин одновременно с пазопанибом, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно. Влияние приема пищи на фармакокинетику пазопаниба
Прием пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и Сmах пазопаниба.

Лекарственные препараты, которые повышают рН желудочного сока:
Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40 % (AUC и Cmax). Следует избегать одновременного применения пазопаниба с лекарственными препаратами, которые повышают рН желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приема пищи, один раз в день вечером, одновременно с ИПП. При необходимости одновременного применения антагонистов Н2-рецепторов, пазопаниб следует принимать не во время приема пищи, как минимум, за 2 часа до или, по меньшей мере, через 10 часов после приема антагониста Н2-рецепторов. Пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 час до или через 2 часа после применения антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н2-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.

Передозировка

В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг.

Симптомы:
Дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3 степени) и артериальная гипертензия 3 степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 мг и 1000 мг пазопаниба в сутки соответственно. Возможно усиление вышеописанных нежелательных явлений.

Лечение:
Симптоматическое. Только незначительная часть пазопаниба может выводиться посредством гемодиализа, поскольку высока степень его связывания с белками плазмы крови.

Фармакологическое действие

Фармакологическая группа:
Противоопухолевое средство - протеин-тирозинкиназы ингибитор
Код АТХ: L01ХЕ11

Фармакодинамика:
Пазопаниб является мощным ингибитором множества тирозинкиназ для приема внутрь, в том числе тирозинкиназ рецепторов эндотелиальных факторов роста (VEGFR) -1, 2, 3, рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR)-aльфa и бета, рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) -1 и -3, рецептора фактора стволовых клеток (Kit), а также Т- клеточной киназы, индуцируемой интерлейкином 2 (Itk), лейкоцитспецифической протеин-тирозинкиназы (Lck) и тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов (c-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцируемое аутофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-p. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в тканях легкого у животных, ангиогенез у животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у животных. Значения ингибирующей концентрации в 50% (IC50) при связывании пазопаниба с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов, фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.

Фармакокинетика:
Всасывание:
Максимальная концентрация (Сmах) пазопаниба, в среднем, достигается через 2-4 часа после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3-, 4-кратному увеличению площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC). При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значения AUC и Сmах составляли 1,037 ч х мкг/мл и 58,1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкмоль/л) соответственно. Существенного увеличения AUC и Сmах не наблюдалось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг. Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приеме с пищей. Применение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жиров приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и Сmах. Таким образом, пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 час до или через 2 часа после приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC(0-72) и Сmах приблизительно в 2 раза и вызывает уменьшение tmax (время достижения максимальной концентрации в плазме крови) приблизительно на 1,5 часа по сравнению с применением в виде целой таблетки. Биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приеме увеличивается при приеме раскрошенной таблетки по сравнению с целой таблеткой. В связи с вышесказанным таблетки пазопаниба не следует измельчать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение:
Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляло более 99 % вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл. Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р- гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм:
Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени изоферментами CYP1A2 и CYP2C8.

Выведение:
Пазопаниб выводится медленно со средним значением периода полувыведения (t1/2) 30,9 часа после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется в основном через кишечник, и только менее 4 % принятой дозы выводится почками.

Пациенты с нарушением функции почек:
Выведение пазопаниба не зависит от клиренса креатинина (КК) (30-150 мл/мин). Не ожидается изменения системной экспозиции пазопаниба у пациентов с КК > 30 мл/мин, в связи с чем коррекции дозы у пациентов данной категории не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени:
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (концентрация билирубина в пределах нормы при повышении активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) любой степени или повышение концентрации билирубина менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) независимо от активности АЛТ) после однократного приема пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки средние значения фармакокинетических параметров (Cmax 30,9 мкг/мл, (12,5-47,3 мкг/мл) и AUC(0-24) 841,8 мкг х ч/мл (600,4- 1078 мкг х ч/мл)) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (Cmax 49,4 мкг/мл (17,1-85,7 мкг/м) и AUC(0-24) 888,2 мкг х ч/мл (345,5-1482 мкг х ч/мл)). Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина от полутора до трех раз выше ВГН независимо от активности АЛТ) составляла 200 мг один раз в сутки. Средние значения Cmax (22,4 мкг/мл (6,4-32,9 мкг/мл)) и AUC(0-24) (3 5 0,0 мкг х ч/мл (131,8-487,7 мкг х ч/мл)) после приема 200 мг пазопаниба один раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляли приблизительно 45 % и 39 % соответственно по сравнению со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени после приема препарата в дозе 800 мг один раз в сутки. Недостаточно данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (концентрация общего билирубина более чем в три раза превышает ВГН, независимо от активности АЛТ), в связи с чем применение у пациентов данной категории не рекомендовано (см. раздел «Противопоказания»).

Беременность и кормление грудью

Противопоказано применение препарата Вотриент® при беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность:
По данным исследований на животных и исходя из механизма действия, пазопаниб может наносить вред плоду при применении у беременных. В исследованиях у животных пазопаниб вызывал самопроизвольное прерывание беременности и оказывал тератогенный эффект у крыс и кроликов при системной экспозиции меньшей, чем при применении в максимальной рекомендованной дозе у человека - 800 мг (исходя из AUC). Следует информировать беременных, а также пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о потенциальном риске для плода.

Лактация:
Неизвестно, проникает ли пазопаниб или его метаболиты в грудное молоко, нет данных о влиянии пазопаниба на младенцев, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока. В связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко, связанных с воздействием пазопаниба, в период лактации пациентке следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания на время терапии препаратом.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом:
Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Побочные явления

Ниже представлены нежелательные лекарственные реакции (НЛР), возникавшие при применении препарата в клинических исследованиях с указанием частоты их возникновения (таблица 1). НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и 1/1 000 и 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции (с или без нейтропении); нечасто - инфекции десен;
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - боль в новообразованиях; синдром лизиса опухоли;
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – нейтропения, часто – тромбоцитопения, часто - лейкопения4; нечасто – полицитемия;
Нарушения со стороны эндокринной системы: часто – гипотиреоз; часто - повышение активности тиреотропных гормонов в крови; нечасто - снижение концентрации глюкозы в крови;
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; часто – гипофосфатемия; часто – обезвоживание; нечасто – гипомагниемия;
Нарушения со стороны нервной системы: часто – головокружение; нечасто – гипестезия; часто - периферическая сенсорная нейропатия; часто – парестезия; часто – заторможенность; нечасто – сонливость; очень часто - дисгевзия (расстройство вкуса); очень часто - головная боль; нечасто - ишемический инсульт; нечасто - транзиторная ишемическая атака; редко - синдром обратимой задней энцефалопатии; нечасто - геморрагический инсульт;
Нарушения психики: бессонница;
Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - обесцвечивание ресниц; нечасто - отслойка/разрыв сетчатки;
Нарушения со стороны сердца: нечасто - нарушения сердечной деятельности; нечасто – брадикардия; нечасто - инфаркт миокарда; нечасто - ишемия миокарда; нечасто - желудочковая тахикардия типа "пируэт" (torsade de pointes);
Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия; часто - ощущение прилива жара к лицу; часто - венозная тромбоэмболия; нечасто – геморрагия; нечасто - кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта; нечасто - ретроперитонеальное кровотечение; нечасто - ректальное кровотечение; редко - тромботическая микроангиопатия (в том числе тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром)^; нечасто - кровотечение из полости рта; нечасто - геморроидальное кровотечение; нечасто - анальное кровотечение; бронхиальное кровотечение; нечасто - кровотечения из мочевыводящих путей; часто - "приливы"; нечасто - гипертонический криз;
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель; часто – дисфония; часто - диспноэ (одышка); нечасто – пневмоторакс; нечасто – ринорея; боли в ротоглотке; икота; часто – кровохарканье; редко - интерстициальная болезнь легких / пневмонит; часто - носовое кровотечение; нечасто - легочное кровотечение;
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – метеоризм; часто - вздутие живота; часто - язвенный стоматит; нечасто - частая дефекация, рвота с кровью, гематохезия, перфорация толстой кишки, перфорация подвздошной кишки, мелена, панкреатит, перитонит; очень часто - боль в животе (в том числе в эпигастрии и по ходу кишечника), диарея; часто – диспепсия; нечасто - перфорация желудка или кишечника, образование желудочных и/или кишечных свищей, наружный брюшной свищ; часто - повышение активности липазы; очень часто – тошнота; часто – стоматит; очень часто – рвота; часто - сухость слизистой оболочки полости рта, кровотечение из желудочно-кишечного тракта;
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто-гепатотоксичность, нечасто – желтуха; нечасто - лекарственное поражение печени, печеночная недостаточность; часто - отклонение печеночной функции от нормы;
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - поражения кожи; очень часто – алопеция; нечасто - эксфолиация кожи, генерализованный зуд; часто - сухость кожи, эксфолиативная сыпь; очень часто - изменение цвета волос; нечасто - поражение ногтей; очень часто - пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром); нечасто - подошвенная эритема; язвы кожи; нечасто - реакция фотосенсибилизации; часто – гипергидроз; очень часто - кожная сыпь; нечасто - везикулярная сыпь, папулезная сыпь, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, зудящая сыпь; часто - кожный зуд, эритема, депигментация кожи, гипопигментация кожи;
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – протеинурия; часто – гематурия;
Нарушения со стороны органа зрения: нечеткость зрения;
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - скелетно-мышечная боль; часто - мышечный спазм; артралгия, миалгия;
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – меноррагия, метроррагия; нечасто - влагалищное кровотечение;
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности АЛТ, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT); часто – гипербилирубинемия, изменение концентрации холестерина в крови, повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности амилазы, повышение концентрации мочевины в крови, гипоальбуминемия, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы; нечасто - изменение активности гормонов щитовидной железы, удлинение интервала QТ;
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - воспаление слизистой оболочки, отеки, астения, боль в грудной клетке; нечасто – озноб; очень часто - повышенная утомляемость.

*более подробно побочные эффекты изложены в Инструкции по медицинскому применению

Особые указания

Влияние на функцию печени:
При применении пазопаниба отмечены случаи развития печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В клинических исследованиях пазопаниба наблюдалось повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT) и концентрации билирубина. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и ACT, не сопровождавшееся одновременным повышением активности щелочной фосфатазы или концентрации билирубина. У пациентов старше 60 лет риск повышения активности АЛТ, в три раза превышающей ВГН, может возрастать. У пациентов, несущих аллель HLA-B57:01, также отмечалось увеличение риска вызванного пазопанибом повышения активности АЛТ (19% пациентов с аллелем HLA-B57:01 против 10% без такового). Необходимо проводить контроль функции печени у пациентов, принимающих пазопаниб, независимо от их генотипа и возраста. В подавляющем большинстве случаев повышение активности трансаминаз любой степени отмечалось в течение первых 18 недель терапии пазопанибом. Степень тяжести основывается на классификации СТСАЕ Национального института рака.

Необходимо проводить контроль активности ферментов печени перед применением пазопаниба и на 3, 5, 7 и 9 неделях терапии, затем на 3 и 4 месяцах терапии и по клиническим показаниям. Периодический контроль следует проводить после 4 месяцев терапии.

Следующие указания касаются пациентов с исходной концентрацией общего билирубина <1,5хВГН, а также активностями АЛТ и ACT <2хВГН.

Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ выше ВГН в 3-8 раз могут продолжать прием пазопаниба, при этом следует еженедельно контролировать показатели функции печени до уменьшения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения.

Пациентам с повышением активности АЛТ более чем в 8 раз относительно ВГН следует прервать прием пазопаниба до снижения активности АЛТ до Вой степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приема пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, прием пазопаниба может быть возобновлен в дозе, уменьшенной до 400 мг один раз в сутки, под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приемах пазопаниба в случае повторного повышения активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить.

У пациентов с повышением активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина больше чем в два раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить. Пациента следует наблюдать до снижения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера может возникать непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия легкой степени. У пациентов только с непрямой гипербилирубинемией легкой степени, с синдромом Жильбера или с подозрением на его наличие, с повышением активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН препарат следует применять так же, как и у пациентов с изолированным повышением активности АЛТ.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами") и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.

Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.

Артериальная гипертензия:
В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдалось повышение артериального давления (АД) и случаи гипертонического криза. Перед применением пазопаниба следует определять исходный уровень АД. Не позднее одной недели после начала лечения, а также на протяжении всего лечения пазопанибом следует контролировать АД и при необходимости проводить гипотензивную терапию, при этом снижение дозы или перерыв в приеме пазопаниба должны быть клинически обоснованы (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочное действие"). Артериальная гипертензия (систолическое давление >150ммрт. ст. или диастолическое давление >100 мм рт. ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40% случаев к 9-му дню и примерно в 90% - в течение первых 18 недель). В случае появления признаков гипертонического криза или в случае тяжелой артериальной гипертензии или постоянно повышенных значений АД, резистентных к гипотензивным средствам и снижению дозы пазопаниба, пазопаниб следует отменить.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) / обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (ЛЭПС):
При применении пазопаниба сообщалось о возникновении СОЗЭ / обратимого ЛЭПС. СОЗЭ / обратимый ЛЭПС проявляются следующими симптомами: головная боль, артериальная гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения и неврологические нарушения. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует отменить у пациентов с развивающимся СОЗЭ / обратимым ЛЭПС.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) / пневмонит:
При применении пазопаниба отмечено развитие ИБЛ с возможным летальным исходом. Необходимо проводить контроль состояния пациентов на предмет легочных симптомов, указывающих на ИБЛ / пневмонит, и прекратить применение пазопаниба у пациентов с развивающимися ИБЛ или пневмонитом.

Нарушения функции сердца:
В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца: хроническая сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления клинических признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ.

Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа "пируэт" (torsade de pointes):
В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа "пируэт" (см. раздел "Побочное действие"). У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца рекомендуется применять пазопаниб с осторожностью. Рекомендуется проводить исходный и последующий периодический контроль электрокардиограммы и содержания электролитов (кальций, магний, калий) при применении пазопаниба.

Артериальный тромбоз:
В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга (см. раздел "Побочное действие"). Сообщалось о случаях с летальным исходом. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Пазопаниб не изучался у пациентов, у которых эти явления наблюдались в течение предшествующих 6 месяцев. Таким образом, решение о применении пазопаниба следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риска и пользы.

Тромботическая микроангиопатия:
В ходе клинических исследований пазопаниба как в монотерапии, так и в комбинации с бевацизумабом или топотеканом были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии (см. раздел "Побочное действие"). Пазопаниб следует отменить в случае развития тромботической микроангиопатии. После отмены терапии препаратом отмечалось разрешение симптомов тромботической микроангиопатии. Пазопаниб не показан для применения в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Кровотечения:
В ходе клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений (см. раздел "Побочное действие"), в том числе с летальным исходом. Пациентам с высоким риском кровотечений пазопаниб следует назначать с осторожностью.

Перфорация и образование свищей желудочно-кишечного тракта:
В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и формирования свищей (см. раздел "Побочное действие"). Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим пазопаниб должен назначаться с осторожностью пациентам с риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.

Заживление ран:
Влияние пазопаниба на заживление ран не изучено. Поскольку ингибиторы VEGF могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней до планового оперативного вмешательства. Решение о возобновлении лечения пазопанибом после оперативного вмешательства следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.

Гипотиреоз:
В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи гипотиреоза (см. раздел "Побочное действие"). Рекомендуется проводить профилактический контроль функции щитовидной железы.

Протеинурия:
В ходе клинических исследований пазопаниба отмечены случаи возникновения протеинурии (см. раздел "Побочное действие"). Рекомендуется проводить периодический анализ мочи во время лечения пазопанибом на предмет появления протеинурии. В случае развития нефротического синдрома пазопаниб следует отменить.

Синдром лизиса опухоли (СЛО):
У пациентов, получающих терапию пазопанибом, отмечались случаи развития СЛО, в том числе и со смертельным исходом. Повышенный риск развития СЛО отмечается у пациентов с быстро растущими опухолями, высокой опухолевой нагрузкой, нарушением функции почек или симптомами дегидратации. До начала терапии пазопанибом следует рассмотреть возможность проведения профилактических мероприятий, таких как коррекция высокого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, внутривенное введение регидратационных препаратов. Пациенты группы риска должны находиться под тщательным контролем и получать терапию в соответствии с клиническими проявлениями.

Пневмоторакс:
В клинических исследованиях применения пазопаниба при распространенной СМТ наблюдались случаи пневмоторакса. Пациентов, получающих лечение пазопанибом, следует тщательно наблюдать в отношении возникновения признаков и симптомов пневмоторакса.

Контрацепция:
Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные м